اثر متفورمين در دختران مجرد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌كيستيك
بررسی اثر متفورمين در دختران مجرد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌كيستيك
طاهره نظری (.M.D)
گروه زنان و زایمان، بیمارستان شهید یحیی نژاد، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی بابل، بابل، ایران
رویا بیات (.M.D)
گروه زنان و زایمان، بیمارستان و مرکز درمان ناباروری فاطمه زهرا (س)، بابل، ایران
هایده سمیعی (.M.D)
گروه زنان و زایمان، بیمارستان شهید یحیی نژاد، دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی بابل، بابل، ایران
زمینه و هدف: سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS) شایع‌ترین اختلال غدد درون‌ریز در زنان می‌باشد. این سندرم با علائم افزایش هورمون‌های آندروژنی، عدم تخمک‌گذاری، ناباروری و چاقی مشخص می‌گردد. شناخت مقاومت به انسولین به عنوان یک فاکتور اصلی در پاتوژنز PCOS باعث استفاده وسیع از داروهای پایین آورنده انسولین در درمان این سندرم شده است. استفاده از متفورمین یکی از دارو‌هایی است که در درمان این بیماران توصیه می‌شود. با توجه به اینکه بیماران مبتلا به این سندرم در دراز مدت دچار عوارضی مانند ناباروری، سرطان اندومتر و پستان و بیماری‌های قلبی- عروقی می‌شوند، ضروری است که مطالعه‌ای جهت بررسی اثر داروهای پایین آورنده انسولین روی این عوارض انجام شود. هدف این مطالعه بررسی اثر متفورمین روی پارامترهای بالینی و آزمایشگاهی بیماران مجرد مبتلا به این سندرم است.
روش بررسی: در فاصله زمانی فروردین 1380 تا فروردین 1381، 36 دختر مجرد که شواهد بالینی و سونوگرافی سندرم تخمدان پلی کیستیک داشتند، به روش کارآزمایی بالینی در درمانگاه زنان و مامائی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی، درمانی بابل مورد بررسی قرار گرفتند. برای این بیماران متفورمین با دوز mg500 سه بار در روز تجویز شد. آزمایش‌های هورمونی شامل FSH، LH، DHEA، Testosterone، 17OH Progesterone، Estradiol و آزمایشات بیوشیمی شامل TG، Chl، LDL، HDL و همچنین وضعیت کلینیکی بیمار قبل و بعد از درمان بررسی گردید. سپس اطلاعات با استفاده از آزمون‌های آماری Mc Nemar وPaired T- Test توسط نرم افزار آماری SPSS تجزیه و تحلیل گردید. مقادیر P-value کمتر از 05/0 معنی‌دار و بیشتر از 05/0 معنی‌دار در نظر گرفته شد.
نتایج: متعاقب درمان با متفورمین کاهش وزن (004/0=P) و BMI (006/0=P) بیماران معنی‌دار بود. پس از درمان، تری‌گلیسیرید (03/0=P) و LDL (01/0=P) کاهش و HDL (003/0=P) افزایش یافت. همچنین نتایج مطالعه کاهش معنی‌داری را در سطح LH (006/0=P) و استرادیول (005/0=P) و DHEA (001/0=p) و تستوسترون (001/0=p) نشان داد. بهبود آکنه (02/0=p) و هیرسوتیسم (026/0=P) نیز بعد از درمان در این افراد مشهود بود.
نتیجه‌گیری: نتایج مطالعه حاضر اثرات چشمگیر متفورمین را در بهبود پارامترهای آزمایشگاهی و علائم بالینی نشان داد. پیشنهاد می‌شود دختران مجرد مبتلا به بیماری PCO تحت درمان این دارو قرار گیرند. در عین حال لازم است مطالعه طولانی‌‌تری با حجم نمونه بیشتری در مورد اثرات این دارو انجام شود.
کلمات کلیدی: تخمدان، سندرم تخمدان پلی کیستیک، متفورمین، دختران مجرد، هیرسوتیسم، چاقی، قاعدگی غیر طبیعی
سندرم تخمدان پلي‌كيستيك (PCOS) شايع‌ترين اختلال اندوکرين در زنان و علت ناباروری به دليل عدم تخمک‌گذاری است (2،1). اين بيماري ناهمگون در يك سر طيف با تظاهرات مورفولوژي تخمدان پلي‌كيستيك در سونوگرافي لگني مشخص مي‌گردد و در انتهاي ديگر طيف علائمي چون چاقي، هيپرآندروژنيسم، اختلال سيكل قاعدگي و ناباروري به طور منفرد يا توأم بروز مي‌نمايد. اختلالات متابوليكي از جمله افزايش سطح سرمي هورمون‌هاي LH، تستوسترون، انسولين و پرولاكتين در اين بيماري شايع است و سلامت زنان مبتلا به PCOS را در طولاني مدت تحت تأثير عميق خود قرار مي‌دهد. تظاهرات اين سندرم در هنگام بلوغ بروز نموده و تصور مي‌شود كه با افزايش وزن در هنگام بلوغ در ارتباط باشد (3).
از ابتداي دهه 1980مشخص گرديد كه PCOS با چاقي، عدم تحمل گلوكز و علائم بيوشيميايي افزايش سطح انسولين توأم مي‌باشد (4). مطالعات نشان داد كه حداقل در 50% از زنان مبتلا به PCOS و بدون ارتباط به چاقي آنها، مقاومت به انسولين وجود دارد (5). شيوع واقعي چاقي در PCOS هنوز تعيين نشده و احتمالاً تحت تأثير تنوع نژادي است. با اين وجود 50% از زنان مبتلا به PCOS چاق هستند كه حدود 20% از اين زنان چاق در سن 40 سالگي دچار عدم تحمل به گلوكز يا ديابت شيرين تيپ II مي‌شوند. مقاومت به انسولين به عنوان يك فاكتور خطر عمده در ايجاد ديابت شيرين نوعII را در زنان PCOS، 15% در مقايسه با 3/2% شيوع در گروه كنترل گزارش كرده‌اند (6).
افزايش همزمان هورمون‌هاي آندروژني و انسولين در اين سندرم به اثبات رسيده است ولي رابطه علت و معلولي بين اين دو عامل بايد مشخص گردد. هيپرآندروژنيسم فقط به صـورت يك عامـل موثر در مقاومت به انسولين در زنان PCOSدخالت كرده و علت اصلي بيماري نيست و نمي‌توان مقاومت به انسولين را به‌طور كامل در اين گروه از زنان توجيه كرد. ولي انسولين به طور مستقيم توليد و ترشح هورمون‌هاي آندروژني را تعديل مي‌نمايد.
در بيماران PCOS فعاليت بيش از حد سلول‌هاي بتا و توليد انسولين پس از تحريك گلوكز گزارش شده است. هيپرانسولينمي ناشتا در زنان چاق مبتلا به PCOS مشاهده مي‌گردد كه بخشي از آن ثانويه به افزايش ترشح سطح پايه انسولين است (7). افزايش فعاليت سلول‌هاي بتا در زنان چاق شديدتر مي‌باشد. با افزايش سن، سلول‌هاي بتا دچار نارسايي مي‌شوند و عملكرد خود را از دست داده و منجر به عدم تحمل به گلوكز و در نتيجه ديابت مي‌شود. بدين ترتيب مي‌توان ديابت را در زنان مسن‌تر مبتلا به PCOS به طور كامل توجيه كرد (8).
داروهايي كه سطح انسولين را پايين مي‌آورند با افزايش حساسيت به انسولين يك روش درماني جديد را در درمان PCOS فراهم آورده‌اند. داروهاي حساس كننده انسولين مانند متفورمين، گلوكونئوژنز كبدي را مهار كرده و سطح انسولين در گردش خون را كاهش مي‌دهند. مصرف اين داروها در PCOS، سطح آندروژن را كاهش داده و موجب برگشت قاعدگي مي‌شود. متفورمين اثر انسولين را بهبود مي‌بخشد و سطح آندروژنها را در زنان مبتلا به PCOS كاهش مي‌دهد (10،9). اين دارو از دسته بی‌گوانیدها است که معمولاً به خوبی تحمل می‌شود؛ ولی گاهی اوقات اختلالات گوارشی بروز می‌نماید. اگر چه این عوارض خفیف بوده و با مصرف دارو همراه با غذا برطرف می‌شوند، اما ممکن است به کاهش موقت مقدار مصرف بيانجامد. سایر عوارض این دارو اسيدوزلاكتيك و کاهش قند خون می‌باشد. برخي بر اين اعتقاد هستند كه اثرات مفيد متفورمين با اثرات ناشي از كاهش وزن توام بوده و به سختي مي‌توان اثر كاهش وزن بر روي بهبود بيماري را از تأثير درمان طبي افتراق داد (12، 11).
Moghetti نتايج مصرف طولاني مدت متفورمين (6 ماه) به ميزان mg500، سه بار در روز را در زنان چاق مبتلا به PCOS (kg/m200/1±0/30=(BMI داراي رژيم غذايي معمول مورد ارزيابي قرار داد. پس از اين رژيم درماني، اختلالات قاعدگي در حدود50% از موارد به طور كامل برطرف گرديد. در زناني كه متفورمين مصرف كرده بودند، سطح پلاسمايي انسولين كاهش و حساسيت به انسولين افزايش يافته بود. هيپرآندروژنيسم تخمداني نيز كاهش يافت كه اين مساله با كاهش واضح و محسوس تستوسترون آزاد سرمي پس از تست تحريك نمايان شد. در بيمارانی که پس از درمان، سيكل‌هاي قاعدگي طبيعي پيدا كردند،80% سيكلها همراه با تخمك‌گذاري بود. اين در حالي است كه فقط تغييرات بسيار خفيفي در نماية توده بدني (BMI) مشاهده شد. در نتيجه متفورمين بدون هيچ ارتباطي با تغيير وزن، موجب كاهش هيپرانسولينمي و بهبودي چشمگير در اختلالات قاعدگي و برگشت تخمك‌گذاري در تعداد كثيري از بيماران مي‌گردد (13).
بيماران مبتلا به PCOS جمعيت همگوني نيستند و اختلافات زياد و احتمالاً تفاوت‌هاي ژنتيكي نيز با يكديگر دارند. متفورمين در موارد مقاومت به انسولين در برخي از نژادهاي خاص از جمله زنان ونزوئلا و فنلاند مؤثر مي‌باشد؛ ولي تأثيري بر روي جمعيت مورد مطالعه در زنان تركيه و آمريكا نداشته است. بيماران ممكن است مقاومت به انسولين داشته يا نداشته باشند (14). با توجه به اینکه مطالعات قبلی بیشتر در بیماران مبتلا به ناباروري (تحریک تخمک‌گذاری) بوده است و مطالعات انجام شده در مورد اثرات متفورمین در دختران مجرد بسیار كم مـي‌باشد، در مطالعه حاضر اثر متفورمین بر دختران مجرد مبتلا به PCOS مراجعه‌كننده به بيمارستان شهيد يحيي نژاد بابل بررسی گرديد.
روش بررسي
این بررسی طی فروردین سال 1380 تا فروردین 1381 انجام شد. 36 دختر مجرد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تحت درمان با متفورمین قرار گرفتند. این بیماران به درمانگاه زنان و مامائي بیمارستان شهید یحیی‌نژاد دانشگاه علوم پزشکی بابل مراجعه کرده بودند. شرايط ورود به مطالعه وجود 3 اختلال از ميان 4 متغير اختلالات قاعدگی (الیگومنوره، آمنوره، پلی‌منوره)، چاقی، هیرسوتیسم و آکنه، نسبت LH به FSH بیشتر از 3 بود.
به‌علاوه تأييد تخمدان پلي‌كيستيك در سونوگرافی شکمی تمامی بیماران (وجود بیش از 10 فولیکول و افزایش استرومای تخمدان) الزامي بود. تمامی سونوگرافی‌ها توسط یک پزشک متخصص زنان و توسط يك دستگاه (ALOKA 500, Japan) با پروپ 5MHZ انجام شد. براساس معیارهایFerriman- Gall Way وجود هيرسوتيسم در 9 منطقه در بدن مورد بررسی و بر اساس معيارهاي بدون هیرسوتیسم (0)، حداقل هیرسوتیسم (1)، هیرسوتیسم متوسط (2)، هیرسوتیسم زیاد (3) و هیرسوتیم بسیار واضح و شدید (4) طبقه‌بندی شد. قد، وزن و دور کمر بیماران قبل و بعد از درمان محاسبه و ثبت گردید. پس از محاسبه شاخص توده بدن (BMI) (شاخص Quetelet) (1)، BMI کمتر از kg/m225 طبيعي و BMI، kg/m29/29- 25 معادل اضافه وزن، BMI بیشتر از kg/m230 معادل چاقی در نظر گرفته شد. در مورد وضعیت سیکل‌های قاعدگی در صورت طول سيكل 21 تا 35 روزه و خونریزی کمتر از 7 روز سيكل طبیعی در نظر گرفته شد. الیگومنوره به قاعدگی‌های با فواصل نامنظم و طول مدت خونریزی متغیر و مقدار خونريزي خیلی کم و پلی‌منوره به قاعدگی‌های با فواصل منظم با طول مدت خونریزی متغیر و مقدار خونريزي طبیعی اطلاق گردید. به بیماران داراي قاعدگی قبلي طبیعی در صورت فقدان قاعدگی به مدت 3 دوره یا 6 ماه قاعدگی طبیعی، آمنوره اطلاق گردید. آزمایشات بیوشیمی شامل FBS، GTT دو ساعته ،Fasting Insulin، TG، Chl، HDL،LDL و آزمایشات هورمونی قبل از درمان در اوایل سيكل (فاز فولیکولار) شامل FSH ،LH، DHEA، Testostrone،17 OH Progesterone و Estradiol به روش راديوايمنواسي (RIA) انجام شد. جهت تعیین تأثیر این دارو روی پارامترهای هورمونی و بیوشیمی و تغییرات کلینیکی، مجدداً 6 ماه پس از درمان با متفورمین آزمایشات فوق تکرار گردید. کلیه آزمایشات در یک آزمایشگاه و با یک کیت انجام شد. قبل از درمان بیماران از نظر مشكلات کلیوی و کبدی بررسی شدند و در صورت وجود نتايج آزمایشات طبيعي، دارو برای بیمار شروع گرديد. جهت جلوگیری از بروز عوارض متفورمین، مجدداً سه ماه بعد از شروع درمان آزمایشات کبدی و کلیوی تکرار شد و در صورت غيرطبيعي بودن آزمایشات درمان قطع گردید. قبل از شروع درمان، کلیه عوارض دارو و همچنین مدت درمان برای بیماران توضیح داده شد و از بیماران رضایتنامه کتبی دریافت گردید. این بیماران تحت درمان قرص متفورمین (Canada، Apotex ) با دوز mg500 سه بار در روز قرار گرفتند. جهت جلوگیری از بروز عوارض دارو هفته اول روزی یک قرص، هفته دوم روزی 2 قرص و از هفته سوم به بعد روزی 3 قرص جهت بیماران تجویز گردید. بیمارانی که طی مدت درمان از داروی دیگری برای بیماری خود استفاده می‌کردند (مانند OCP) یا روش زندگی و تغذیه خود را تغییر می‌دادند (به‌طور مثال رژیم غذایی جهت کاهش وزن) از مطالعه حذف شدند. با استفاده از روش مطالعه مداخله‌ای از نوع کارآزمایی بالینی بدون کنترل بیرونی از پلاسبو و گروه کنترل استفاده نشد و بیماران کنترل خودشان قبل و پس از درمان قرار گرفتند. روش‌های آماری مورد استفاده در این مطالعه Paired t-test، Mc Nemar بود. اطلاعات از طریق کدهای داده شده و با استفاده از نرم افزار آماری SPSS تجزیه و تحلیل گردید.
نتايج
در طول درمان 6 بیمار به دلایل مختلف (2 بیمار به علت تهوع و استفراغ و عدم تحمل دارو و 2 بیمار به علت استفاده همزمان از OCP و 2 بیمار به علت عدم مراجعه مرتب و استفاده صحیح دارو) از مطالعه حذف شدند و مطالعه کامل و آزمایشات هورمونی بر روی 30 بیمار انجام گرفت. افراد شركت كننده در اين مطالعه در محدوده 15 الي 29 سال با ميانگين سني 06/45/22 سال بودند و ميانگين قد آنها cm 77 /336 /163 بود. هـمـچنين ميانگيـن دور کـمر بيمـاران قبل از درمـان cm26/1363/85 و بعد از درمان cm45/1284 و متوسط تغییرات آن cm 2/1811/1 (003/0p=) بود. ميانگين وزن آنها قبل از درمان kg 82/1156/73 و بعد از درمان kg22/1113/71 و متوسط تغییرات آن kg 3/1647/2 (004/0p=) بود. ميانگين BMI آنها قبل از درمان kg/m239/451/27 و بعد از درمان kg/m212/462/26 و متوسط تغییرات آن kg/m2 03/1 89/0(006/0p=) بود. قبل از درمان 3/33% از بيماران وزن طبيعي و 40% اضافه وزن و 6/26% از بيماران چاق بودند. بعد از درمان 40% وزن طبيعي،40% اضافه وزن و 20% چاق بودند.
وضعيت سيکل‌های قاعدگی بيماران قبل و پس از درمان در جدول شماره 1 نشان داده شده است. وضعيت قاعدگي در ابتدا در 4 نفر از افراد مورد مطالعه طبيعی و در 26 نفر غيرطبيعی بود كه بعد از 6 ماه درمان 5 نفر از 9 نفري كه اليگومنوره داشتند و 9 نفر از 14 نفري كه آمنوره داشتند و 2 نفر از 3 نفري كه پلي‌منوره داشتند به حالت طبيعي يعني قاعدگي منظم برگشتند (008/0= p-value).
تعداد مبتلايان و به خصوص شدت هيرسوتيسم در درمان با متفورمين كاهش معني‌داري داشته است (026/0=p-value ). قبل از درمان 6/6% از بيماران بدون هيرسوتيسم و 3/13% از بيماران هيرسوتيسم خفيف و 50% از بيماران هيرسوتيسم متوسط و 30% از بيماران هيرسوتيسم شديد داشتند. متعاقب درمان 20% از بيماران بدون هيرسوتيسم و 60% از بيماران هيرسوتيسم خفيف و 20% هيرسوتيسم متوسط داشتند. هيچ بيماری هيرسوتيسم شديد نداشت. همچنين 20 نفر قبل از درمان دچار آكنه بودند، كه پس از درمان تعداد آنها به 8 نفر رسيد (003/0p=).
يافته سونوگرافي كه در ابتداي مطالعه در تمامي افراد سندرم تخمدان پلي‌كيستيك بود بعد از 6 ماه درمان با متفورمين تنها در 14 نفر (6/46%) باقي مانده بود.
تغییرات چربی‌های خون بيماران قبل و بعد از درمان در جدول شمارة 2 آورده شده است. ميانگين کلسترول، تری‌گليسيريد و LDL به‌طور معنی‌داری کاهش و HDL افزايش يافت. ميانگين انسولين ناشتا بيماران قبل از درمان mIU/ml 39/127/24 و بعد از درمان mIU/ml99/749/ 19 و متوسط تغییرات آن mIU/ml 87/629/5(004/0p=) و میانگین قند خون ناشتای بیماران قبل از درمان mg/dl44/177/89 و بعد از درمان mg/dl02/1183/83 و متوسط تغییرات آن mg/dl 33/487/5 (037/0p=) می‌باشد. ميانگين تست تحمل گلوکز2 ساعته (GTT) قبل از درمان mg/dl98/2902/114 و بعد از درمان mg/dl31/29 33/112و متوسط انحراف معيار تغییرات آن mg/dl68/1 (52/0p=) بود.
اگر نسبت گلوكز ناشتا به انسولين ناشتا كمتر از 5/4 باشد با مقاومت به انسولين مطابقت خواهد داشت. اين نسبت در 19 بيمار مورد مطالعه ما كمتر از 5/4 بود و بعد از درمان در 16 بيمار اين نسبت هم چنان كمتر از 5/4 بود (25/0=p-value).
تغييرات وضعيت هورموني قبل و پس از درمان در جدول شماره 3 آمده است. همانطور که ملاحظه مي‌شود. سطح سرمی LH، DHEA و تستوسترون پس از درمان کاهش پيدا کرده (05/0>p) ولی مقادير FSH و 17 هيدروکسی پروژسترون تغيير قابل ملاحظه‌ای نشان نمی‌دهد.
بحث
سنـدرم تخمـدان پلي‌كيستيك يك اختلال اندوكرين شايع زنان در سنين باروري است. مقاومت به انسولين به عنوان يك علت مهم در پاتوژنز سندرم تخمدان پلي‌كيستيك (PCOS) باعث استفاده وسيع از مواد پايين آورنده انسولين شده است كه به آنها داروهاي حساس‌كننده انسولين مي‌گويند. متفورمين به عنوان شايع‌ترين ماده پايين‌آورنده انسولين در درمانPCOS استفاده مي‌شود. در مطالعه حاضر 30 دختر مجرد مبتلا به سندرم تخمدان پلي‌كيستيك تحت درمان با mg500 متفورمين 3 بار در روز قرار گرفتند. در اكثر مطالعات انجام شده از جملهNestler (15)، Velazquez (16)، Casimiri (17)، Morin-papunen (18) از همين دوز براي درمان استفاده شده است. در برخي مطالعات از جمله مطالعه Acbay (19)، Ehrmann (20) و Diamanti (21) از دوز mg850 دو و سه بار در روز استفاده شده است.
در مطالعه حاضر متوسط تغییرات وزن kg 6/147/2 (004/0=p) و متوسط تغییرات BMI، kg/m2 03/189/0 (006/0=p) بود. در مطالعه (22) Crave و (23) Kelly نیز بهبود کاهش وزن در درمان با متفورمین گزارش شده است.
Kazerooni (24) Bar bieri (25) و Velazquez (16) نیز در مطالعه خود کاهش هرچند اندک ولی معنی‌دارBMI ذکر کردند. ولی در مطالعات Acbay، Diamanti، Papunen و Morine تغییری در BMI مشاهده نشد. مطالعات مختلف نشان می‌دهند که محیط کمر پیشگویی خوبي از چربی آندروئید شکمی و مرکزی بدن می‌باشد. مطالعه Pauliot حاکی از آن است که بزرگتر بودن محیط کمر بیشتر از cm90 در زنان پیشگویی‌کننده عملکرد غیرطبیعی متابولیک و هورمونی است و با افزایش خطر بيماريهاي قلبی- عروقی همراه است (27، 26). در مطالعه كنوني پس از اتمام درمان، متوسط تغییرات دور کمر cm 2/1811/1 (003/0 =p) بود.
در مطالعه Velazquez (16) کاهش دور کمر پس از درمان ديده شد؛ ولی در مطالعه Morin- Papunen (18) و Acbay (19) تغییري در دور کمر پس از درمان ذکر نشده است. میانگین انسولین ناشتا پس از درمان کاهش یافته و متوسط تغییرات آن mIU/ml29/5 (004/0=p) بود. متوسط تغییرات قند خون ناشتا mg/dl87/5 (037/0=p) بود که کاهش قند خون معنی‌دار بود ولی در مورد تست تحمل گلوکز خوراکی بین دوره قبل و پس از درمان اختلاف معنی‌داری مشاهده نگردید. اکثر مطالعات کاهش میانگین انسولین پس از درمان با متفورمین را قبول دارند.
Morin-Papunem, Casimiri, Velazquez کاهش سطح انسولین را در مطالعه خود ذکر کرده‌اند؛ ولی Ehrmamn, Acbay عنوان کرده‌اند که تغییری در سطح انسولین پس از درمان با متفورمین مشاهده نمی‌شود. همچنین در مطالعه Kazerooni کاهش معنی‌دار قند خون ناشتا مشاهده گردید. در مطالعه Morin- Papunem که در سال 2003 منتشر شد، متفورمین روی تست تحمل گلوکز تاثیری نداشت، ولی باعث کاهش معنی‌دار انسولین ناشتا شده بود که نتایج آن شبیه مطالعه حاضر می‌باشد؛ ولی مطالعه Nestler نشان داد همراه با کاهش انسولین ناشتا OGTT بیماران نیز بطور چشمگیری کاهش می‌یابد (19-16).
در مطالعه‌ای که به منظور کنترل اثر وزن بدن طراحی شده بود، تجویز متفورمین هیچ اثری بر مقاومت به انسولین در زنان دارای اضافه وزن فوق العاده زیاد و مبتلا به تخمدان‌های پلی‌کیستیک نداشت(31). در زنان لاغر مبتلا به عدم تخمک‌گذاری و هیپرانسولینمی، درمان با متفورمین هیپرآندروژنیسم را کاهش می‌دهد؛ اما هیچ تغییری در وزن بدن ایجاد نمی‌کند، با وجود این کاهش نسبت دور کمر به باسن با کاهش هیپرانسولینمی همراه بود. مطالعات نشان دادند که بیماران چاق و غیر چاق مبتلا به هیپرانسولینمی، به درمان با متفورمین پاسخ می‌دهند. دلایل وجود اختلاف در میان مطالعات روشن نیست، شاید فقط بیماران خاصی به متفورمین پاسخ می‌دهند، بنابراین انتخاب نوع بیمار می‌تواند بر نتایج گزارش شده تاثیر بگذارد. در مطالعه حاضر بعد از درمان با متفورمین متوسط کاهش کلسترول mg/dl 96/13 (008/0=p) و تری‌گلیسرید mg/dl 53/10 (039/0=p) و متوسط کاهش LDL ، mg/dl13/7 (01/0=p) و متوسط افزایش HDL ، mg/dl6/11 (003/0=p) بود. در مطالعهMorin-Papunem و Acbay تغییری در سطح لیپیدهای خون مشاهده نشد. در مطالعه Chov که بر روی 30 زن چاق و غیر دیابتی مبتلا به PCO انجام شد پس از 90 روز درمان، کاهش معنی‌داری در کلسترول توتال بدن مشاهده گردید.
مقادير سرمي لیپیدها در زنان آندروژنیزه مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک مشابه مقادير آنها در مردان است (با مقدار بالاتر کلسترول، تری‌گلیسرید و کلسترول LDL و مقدار کمتر کلسترول HDL) و این طرح غیرطبیعی مستقل از وزن بدن است. هیپرانسولینمی از دو طریق مستقیم (عمل آتروژنیک) و غیرمستقیم (اثر سوء بر پروفیل لیپید)، خطر بیماری قلبی- عروقی را افزایش می‌دهد. زنان مبتلا به عدم تخمک‌گذاری، هیپرآندروژنیسم و هیپرانسولینمی در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به دیابت شیرین غیروابسته به انسولین هستند و در عین حال سن آغاز بیماری در آنها حدود 30 سال زودتر از جمعیت عمومی است. به همین دلیل کنترل قند خون و مقادير سرمي لیپیدهاي این بیماران در سال‌های قبل از یائسگی بسیار با اهمیت است و به نظر می‌رسد استفاده از متفورمین فواید بهداشتی پیشگیرانه بالقوه فراوانی را برای زنان مبتلا به این سندرم به ارمغان می‌آورد.
در مطالعه حاضر سطح LH به‌طور معنی‌داری پس از درمان کاهش یافت (006/0=p)؛ ولی سطح FSH تغییر معنی‌داری نداشت. Kazerooni نشان داد که درمان با متفورمین تاثیری در سطح LH و FSH بیماران ایجاد نمی‌کند؛ ولی در مطالعات Velazquez Nestler کاهش معنی‌داری در میانگین LH ذکر شد. در مطالعه كنوني سطح هورمون‌های تستوسترون، DHEA و استرادیول پس از درمان به طور معنی‌داری کاهش یافت (001/0=p، 0001/0=p، 005/0=p)؛ ولی در مورد 17 هیدروکسی پروژسترون اختلاف معنی‌داری بین قبل و پس از درمان مشاهده نشد (جدول شماره 3). در مطالعه Kazerooni تغییری در سطح DHEA گزارش نشده است. در مطالعه Velazquez کاهش معنی‌داری در آندروژن‌های خون و در مطالعه Mans Field کاهش واضحی در سطح استرادیول خون در استفاده از متفورمین گزارش شد.
وضعیت آکنه بیماران بعد از درمان به طور كاملاً واضح بهبود پیدا کرد (003/0=p). 20 نفر از بیماران پس از اتمام دوره درمان قاعدگی‌های منظم پیدا کردند (008/0=p). در مطالعاتCasmiri و Morin- papunen و Kazercni نیز بهبود آکنه و سیکل‌های قاعدگی پس از درمان با متفورمین ذکر گردیده است. در مطالعه حاضر نيز درمان با متفورمین بر روی هیرسوتیسم بسیار موثر بود؛ به طوريكه تعداد 4 نفر از بیماران بطور کامل بهبود پیدا کردند. همچنین پس از پایان دوره درمان هیچکدام از بیماران هیرسوتیسم بسیار شدید نداشتند (026/0=p). وضعیت ثابت ترشح هورمونی، عواقب بالینی بالقوه شدیدی در این بیماران به همراه دارد. علاوه بر مشکلات خونریزی، آمنوره، هیرسوتیسم و آکنه، اثر استروژن بدون رقيب و غیرمنقطع بیمار را در معرض خطر قابل ملاحظه سرطان اندومتر و احتمالاً سرطان پستان قرار می‌دهد. خطر سرطان اندومتر در این بیماران 3 برابر افزایش می‌یابد به همین علت استفاده از دارویی که سطح آندروژن‌های خون را در این بیماران کاهش دهد بسیار با اهمیت است (14).
اهداف کلی در درمان دختران مجرد مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک عبارتند از: 1- کاهش تولید و مقادیر در گردش آندروژنها 2- حفاظت از اندومتر در برابر استروژن بدون رقيب 3- کاهش عوامل خطر بیماری قلبی- عروقی 4- اجتناب از آثار هیپرانسولینمی بر خطر بیماری قلبی- عروقی و دیابت شیرین. با توجه به اهداف ذکر شده به نظر می‌رسد با استفاده از متفورمین تمام اهداف بالا تامین می‌گردد.
نتيجه‌گيري
مطالعات مختلف نتایج متفاوتی را در مورد اثـرات متفـورمین بر روی سنـدرم تخمـدان پلی‌کیستیک نشان می‌دهد. نتایج مطالعه حاضر در منطقه مازندران ثابت کرد که متفورمین دارای اثرات بسیار خوب و قابل قبولی چه در سطح خونی و چه در سطح بالینی بر روی این بیماران است. درمان بیماران با متفورمین که اکثر آنها دختران جوان هستند، از لحاظ روحی روانی تاثیر بسیار مثبتی دارد و همچنین خطرات ناشی از بهم‌خوردگی هورمون‌های جنسی را نیز در آینده از بين خواهد برد. همچنين از آنجا كه درمان با متفورمین هزینه بالایی را نیز ندارد و عوارض جانبی زیادی نیز از آن گزارش نشده است؛ لذا استفاده از آن در دختران جوان توصیه می‌شود.
تشکر و قدرداني
بدینوسیله از همکاری اعضای محترم شورای پژوهشی دانشکده پزشکی و معاونت محترم پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتي، درماني بابل و نيز کلیه عزیزانی که در مراحل مختلف پژوهش ما را یاری نمودند نهایت تشکر و سپاسگزاری را دارد.
Speroff L., Glass R.H., Kase N.G., Clinical Gyneco-logy Endocrinology and Infertility. 6th LW & W Comp-any.1999;pp:505-10.
MacDougal M.J., Tan S.L., Balen S.H., Jacobs U.S. A controlled study comparing patients with and without polycystic ovaries undergoing in vitro fertilisation. Hum Reprod.1993;8:233-7.
Balen A.H. The pathogenesis of polycystic ovary synd-rome: the enigme unravels. Lancet.1999;354:966-7.
Burghen G.A., Givens J.R., Kitabachi A.E. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polyc-ystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50:113-16.
Dunaif A., Futterweit W., Segal K.R., Dobjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in the polycystic ovary syndrome. Diabetes. 1989; 38:1165-74.
Harris M.I., Hadden W.C., Knowler W.C., Dennentt P.H., Prevalence of diabetes and impaired glucose tol-erance and plasma gucose levels in US population aged 67-74 yr. Diabetes.1987;36:523-34.
Pasquali R., Casimiri F., Venturoli S. Insulin resistance in patients with polycysitc ovaries: its relationship to body weight and androgen levels. Acta Endocrinol. 1983;104.110-116.
Ehermann D., Sturis J., Byrne M.M., Karrison T., Rosenfield R.L., Polonsky K.S. Insulin secretory def-ects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family histoty of non-insulin dependent diabetes mellitus. J Clin lnvest.1995;96: 520-7.
Nestler J.E., Jakubowicz D.J. Decreases in ovarian cytochorme P450cl7a activity and serum free restos-terone after reduction of insulin secretion in polycystic ativity and serum free testosterone after feduction of insulin secrerion in polycystic ovary syn? N Engl J Med.1996;335-617-23.
Velazquez E.M., Mendoza S., Hamer T., Sosa F., Glueck C.J. Merformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinstilinemia, insulin resisrance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, While facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism. 1994;43:647-45.
Velazquez E., Acosta A., Mendoza S.G. Menstural Cyclicity after Metromin therapy in polycystic oveary syndrome. Obstet Gynecol.1997;90:392-5.
Crava J.C., Fimbel S., Lejeune H., Cugnardey N., Dechaud H., Pugeat M. Effects of diet and metfromin administration on sex hormone binding globulin, andr-ogens, and insulin in hirsute and obese women. J ClinEndoctinol Metab.1995;80:2057-62
Moghetti P., Gasrello R., Negri C., et al. Merformin effecte on clinical features. Endocrine and merabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syn-drome: a randomized, double blind, placebo contro-lled 6-month trial. Followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab.2000;85: 139-749.
Homburg R. Polycystic ovary syndrome. 2nd Edition. LW & W Company.2001;148.
Nestler J.E., Jakubowicz D.S., Decreases in ovarian cytolhrome p 450 C 17a activity and serum free testes-trone after reduction of insulin secretion in polycyst-icovary syndrome N Engl 3 Med.1996;335:617-623.
Velazquez E., Meudozaos Hamer- T., Metformin The-rapy in polysystic ovary syndrome. Reduces hyper-insulinemia insulin resistance, systolic blood pressure while facilitating normal menses and pregnancy, Meta-bolism.1994;43:647-654.
Casmiri F., Bisscotti M., Gambineri S. Metformin im-proves insulin, body fat distribution, and androgen in obese women with and without the polycystic ovary syndrome. Int J Obestity (suppl 21)561,1997.
Morin- Papunen L., Koivunen R., Ruokenon A. Met-formin therapy improves menstural pattern of endo-crine and metabolic effect in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril.1998;69:696.
Acbay O., Gondoy S. Can metformin reduce insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril. 1998;65:946-949.
Ehrmaun D., Cavaghau M., Imperial J. Effect of met-formin on insulin resistance, action in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:524-530.
Diamanti Kandarakis E., Tsianateli T., Bergiele A. Therupeutic effect of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 1998;138:269-274.
Crave J.C., Fimbels M. Lejelane H. Effect of diet and melformn adminstration on sex hormone-binding glo-bulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women. J Clin Endocrinol Metab.1995; 80:2057-2062.
Kelly C.S., Gordon D., The effect of metformin on hirsutism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endo-crinol.2002;147(2):217-21.
Kazerooni T., Dehghan-Kooshkyhazi M. Effects of metformin therapy on hyperandrogenism in women with polycystic ovariane syndrome. Gynecol Endoc-rinol.2003; 17(1):51-96.
Barbieri R.L. Metformin for the treatment of poly-cystic ovary syndrome. Obstet Gynecol.2003; 101 (4): 785-93.
Pouloit M.C., Despres S.P., Lemieux S., Moorjani S., Premblay A., Nadeau A. Waist circumference and abd-ominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumu-lation and related cardiovascular risk in men and momen. Am J cardiol.1994;73:460.
Morin Papunen L., Vauhkonen I., Ruokonen A., Tapa-nainen J.S. Metformin versus ethinyl estradiol cypro-terone Acetate in the treatment of nonobese women with polycystic ovary syndrome. Araudomized study. J Clin Endocrinol Metab.2003;88(1):148-56.
Chou K.H., Capp E., Clinical and endocrine parame-ters in response to metformin in women with poly-cystic ovary syndrome. Horm Metab Res.2003;35(2): 86-91.
Mansfield R., Galea R., Brincat M., Hole D., Mason H. Metformin has direct effects on human ovarian ste-roidogenesis. Fertil Steril.2003; 79(4):956-62.
Vrbikova J., Hill M., Starka L., Vondra K. Prediction of the effect of metformin trearment in patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest. 2002;53(2):100-4.
Kumari A.S., Haq A., Jaya sundaram R. Metformin monotherapy in lean women with polycystic ovary syndrome. Reprod Biomed.2005;10(1):100-4.
این وبگاه به منظور دسترسی هر چه بیشتر به مطالب - اطلاعات و آموزش های زنان، بارداری، زایمان و تازه ترین اخبار و مقالات پزشکی-مامایی و پرستاری تاسیس شده است.