سل یکی از مرگبارترین بیماری ها در جهان است. سازمان بهداشت جهانی در گزارش خود اعلام کرد که هر سال هشت میلیون مورد جدید سل تشخیص داده می شود و سه میلیون مرگ در اثر ابتلا به سل رخ می دهد.

مروری بر درمان سل

تخمین زده می شود که به واسطه دسترسی محدود به شیوه های درمانی و شیوع بالای HIV، 95% موارد سل در کشورهای در حال توسعه اتفاق می افتد.

سل به وسیله يك باسيل acid-fast به نام مايكوباكتريوم توبركلوزيس ايجاد مي شود. سل مي تواند هر قسمتي از بدن را درگير كند اما معمولاً به دليل نياز بالاي ميكروارگانيسم به اكسيژن و راه انتقال بیماری، به شش ها منحصر می شود. مايكوباكتريوم توبركلوزيس از طریق ذراتی منتقل می شود كه در حين سرفه، عطسه و يا صحبت كردن فرد مبتلا توليد شده و معمولاً حاوي 3-2 ارگانیسم مایکوباکتریوم توبرکلوزیس است. این ذرات در هوا پراكنده شده و مي توانند به مدت طولاني در هوا معلق بمانند. قطرات آنقدر كوچك هستند كه به محض استنشاق به آلوئل هاي شش ها می رسند. تقسيم دوتايي ميكروارگانيسم در آلوئلها آغاز شده و بسيار كند پيش مي رود. در مقايسه با بقيه ميكروارگانيسم ها كه تقسيم دوتايي شان 20 تا40 دقيقه طول مي كشد مایکوباکتریوم توبرکلوزیس هر 25 تا 32 ساعت يكبار تقسیم می شود. وقتي فردي عفوني شود، 2 تا 12 هفته زمان برای شروع پاسخ ايمني میزبان لازم است. هنگامی که پاسخ آغاز می شود، می توان TB را با آزمون پوستي توبركولين تشخيص داد.

TB فعال از ناتواني بیمار در پاسخ ايمني كافي ايجاد مي شود. MT به تكثير خود ادامه داده و سبب بروز حالت عفوني می شود. اين بيماران علامت دار هستند و عفوني محسوب مي شوند. برخي افراد مثلاً بیماران مبتلا به نقص سيستم ايمني، افراد مسن و كودكان در مقايسه با جمعيت عادي، بیشتر در معرض خطر ابتلا به فرم فعال قرار دارند. در مقابل، بدن بيمارانی که در معرض میکروارگانیسم قرار گرفته و پاسخ ايمني كافي داشته اند از تكثير MT جلوگيري می کند. این امر منجر به ایجاد یک حالت كمون مي گردد كه TB پنهان نامیده مي شود. بيماران مبتلا به TB پنهان معمولاً بدون علامت و غير واگير هستند. هر چند ممکن است TB پنهان در 10% افراد به سمت بيماري فعال پيش رود. بالاترين خطر تبديل نوع پنهان به فعال در 2 سال اول پس از تماس وجود دارد. ^3و1

تظاهرات باليني:

سرفه با يا بدون خلط خوني يكي از شایع ترین علايم توبركلوزيس فعال است. در اوايل دوره بيماري، سرفه خشك و بدون خلطه است. به موازات ایجاد التهاب ونكروز بافتی، معمولاً خلط توليد مي شود. بيماران با خلط خوني معمولاً بيماري پيشرفتهCavitary  دارند. ساير علايم ممكن است شامل خستگي، تب، از دست دادن وزن و تعريق شبانه باشد.

درمان فارمالولوژيك:

درمان فرم فعال سل 2 فاز دارد: فاز شروع و فاز ادامه. فاز شروع نياز به يك دوره 2 ماهه از یک رژيم 3 تا 4 دارويي دارد كه ارجحيت با رژيم 4 دارويي است. در این رژيم های دارویی از ايزونيازيد، ريفامپين، پيرازين آميد و اتامبوتول استفاده می شود (جدول 1). پس از اتمام فاز شروع، فاز ادامه حداقل برای 4 تا 8 ماه دنبال می شود. در فاز ادامه، رژيم دارويي به تركيبی از 2 دارو كاهش می یابد كه معمولاً شامل ريفامپين و ايزونيازيد است. دستورالعمل های CDC برای فاز شروع، درمان روزانه با ایزونیازید، ریفامپین، پیرازین آمید و اتامبوتول را به مدت 2 ماه توصیه می کند که با فاز ادامه شامل ایزونیازید و ریفامپین برای حداقل چهار تا پنج ماه ادامه می یابد. ^4,6 داروهاي جديدتر مانند ريفامايسين، ريفابوتين و ريفاپنتين ممكن است در موارد خاصی مانند عدم تحمل يا تداخلات دارویی شديد جايگزين ريفامپين شوند. برای رسيدن به 3 هدف فارماکولوژیک زیر تركيب حداقل 3 يا 4 دارو توصيه می شود: كشتن سريع باسيل سل، پیشگیری از بروز سل مقاوم به چند دارو، كاهش خطر عود بيماري با حذف باسيل هاي باقيمانده. ^6و5

داروهاي خط دوم عمدتاً به واسطه عدم تحمل يا مقاومت دارويي اكتسابي به درمان ارجح افزوده شده یا جايگزين آن مي شوند (جدول 2). بروز سل مقاوم به دارو معمولاً بیشتر در صورت تجويز رژيم دارويي ناكافي، ناسازگاري با درمان يا وجود جمعيت زیادی از باسيل ها رخ مي دهد. اين نوع TB به افزودن حداقل 2 داروي خط دوم نياز دارد. ^6،5

درمان TB نهفته شبيه فاز ادامه TB فعال است، اما رژيم TB نهفته 1 يا 2 عامل دارويي را براي مدت طولاني تري دربردارد. درمان هاي توصيه شده شامل ايزونيازید براي 9 تا 12 ماه يا ريفامپين براي 4 ماه است. ^5,6,8 علاوه بر این، بررسی ها اثربخشی ترکیب ایزونیازید و ریفامپین را نشان داده اند. 300 میلی گرم ایزونیازید در روز به مدت 12 ماه با 600 میلی گرم ریفامپین به اضافه روزانه mg300 ايزونيازيد به مدت 4 ماه مقایسه شد. درصد تکمیل درمان در درمان ترکیبی 4 ماهه در مقایسه با ایزونیازید تنها به مدت 12 ماهه بالاتر بود اما منجر به شیوع بیشتر عوارض جانبی شد. ⁹ یک بررسی دیگر، تفاوت آماری قابل توجهی را میان ریفامپین برای چهار ماه و ایزونیازید برای نه ماه را نشان داد. ¹⁰

اساساً تركيب ريفامپين و پيرازين آميد به مدت 2 ماه به دليل بهبود سازگاري بیمار با درمان و كامل تر بودن از نظر CDC درمان ارجح شناخته شد، اما گزارشاتی مبنی بر افزایش بروز آسيب كبدي و سمیت کبدی کشنده در مقایسه با ایزونیازید و ریفامپین آن را از چشم پزشکان انداخت.^11-14 بررسی های CDC نشان داد که 23% کل بیماران درمان شده در طی دو سال در اثر نارسایی کبدی مرتبط با این رژیم جان خود را از دست دادند. به همین دلیل CDC، ترکیب ریفامپین و ایزونیازید را برای TB نهفته فقط در مواردي مجاز می داند كه فوايد آن بر خطر آسیب شديد كبدي يا مرگ برتري داشته باشد. روي هم رفته، درمان توصيه شده برای TB پنهان ايزونيازيد روزانه براي 9 تا 12 ماه يا ريفامپين روزانه به مدت 4 ماه است. ¹³

درمان دارويي:

ايزونيازيد:

ايزونيازيد يك عامل خط اول ارجح برای درمان توبركلوزيس فعال و نهفته چه در فاز شروع و چه در فاز ادامه است (جدول 1). ايزونيازيد بيشتر به دليل خاصيت باكتريوسيدي آن علیه سلول های فعال تقسیم شونده مایکوباکتریوم توبرکلوزیس به كار مي رود.

دوز روزانه ايزونيازيد در بالغين برای فاز شروع و ادامه mg/kg/day5 و حداكثر mg 300 است. گزینه ديگر برای فاز نگهدارنده mg/kg15 است که حداكثر mg900، يكبار، 2 بار يا 3 بار در هفته تجویز می شود (جدول2). عوارض جانبي مهم گزارش شده از مصرف ايزونيازيد بالا رفتن بدون علامت آمينوترانسفرازها، هپاتيت و نوروتوكسيسيته محيطي است. بررسی ها ثابت كرده اند كه ایزونیازید سبب بالا رفتن سطوح آمينوترانسفرازها تا 5 برابر محدوده طبیعی می شود اما این حالت با قطع درمان برگشت پذير است.

هپاتيت هاي نادر كشنده با ايزونيازيد چه به صورت تك درماني يا درمان تركيبي با سایر عوامل رخ مي دهد. نوروتوكسيسيته محيطي كه يك عارضه جانبي وابسته به دوز است در دوزهاي متعارف شایع نیست. بيماران مبتلا به بیماری های دیگر که به نوروپاتي ارتباط دارد، در معرض خطر بالاتر ابتلا به نوروتوكسيسيته محيطي قرار دارند.

به منظور كاهش خطر نوروپاتي، افزودن مكمل پيريدوكسين (mg/day25) در بيماران پرخطر توصيه می شود. عوارض جانبي ديگر شامل سندرم شبه لوپوس و واكنش هاي افزايش حساسيت مانند تب و راش است. فرم مايع ايزونيازيد به دليل وجود سوربيتول در فرمولاسيون آن با اسهال همراه است. ^6و5

ريفامپين:

عامل خط اول دیگر یعنی ريفامپين در فاز شروع و ادامه به كار مي رود (جدول 1). ريفامپين خاصيت باکتری کشی اولیه علیه باكتريهاي فعال و نیمه فعال دارد و يك اثر استريل كنندگي ایجاد می کند. دوز ريفامپين در بالغين بر اساس وزن بوده و به ميزان mg/kg 10 برای فاز شروع وحداكثر mg600 در روز برای فاز نگهدارنده است (جدول 2). عوارض جانبي بالقوه خطرناك ريفامپين شامل هايپربیلی روبینی بدون علامت گذرا و هپاتيت باليني است. هپاتيت باليني در رژيم تركيبي ريفامپين و ايزونيازيد (7/2%) در مقابل تك درماني ريفامپين (2%) شايع تر است. شایع ترین عوارض جانبي ريفامپين شامل نارنجي رنگ شدن مايعات بدن مانند ادرار، عرق، اشك و خلط است. عارضه جانبي شایع ديگر ريفامپين، خارش با يا بدون راش است. خارش تقريبا در 6% بيماران رخ می دهد اما خود محدود شونده است. عوارض جانبي ديگر شامل سندرم شبه آنفولانزا، تهوع، بي اشتهايي، ترومبوسيتوپني، آنمي هموليتيك و درد شكمي است.^6و5 ريفامپين در دوران بارداری در رده بندی C قرار دارد اما CDC خاطر نشان می کند که فوايد درمان توبركلوزيس با ريفامپين بايد بر خطر تراتوژنيسيته آن بچربد.

پيرازين آميد:

بيشترين فعاليت عليه ميكروارگانيسم هاي در حال كمون یا نيمه كمون را پيرازين آميد در اختیار دارد و برای فاز شروع TB فعال به كار مي رود (جدول 1). به منظور به حداقل رساندن عوارض جانبي دوز پيرازين آميد در بالغين بر اساس وزن تعيين می شود. حداكثر دوز این دارو بين 2000 و 4000 ميلي گرم بسته به تناوب مصرف است كه در طي يك دوره 7 روزه تجويز مي شود (جدول 3). ^6و5

عوارض جانبي عمده پيرازين آميد سميت كبدي و درد چندین مفصلی است. شیوع سميت كبدي القاء شده با پيرازين آميد با دوز استاندارد معمولاً 2% است (جدول 3) اما با دوزهاي بالاتر شیوع بالاتري گزارش شده است.¹⁴

درد چند مفصلي در 40% بيماران رخ مي دهد اما با آسپرين یا عوامل ضد التهابی غير استروئيدي قابل درمان است. عوارض ديگر شامل تهوع، استفراغ، آرتريت نقرسي حاد و درماتيت حساس به نور است.^6و5

اتامبوتول:

به منظور پیشگیری از بروز مقاومت به ريفامپين كه به وسیله مايكوباكتريوم توبركلوزيس ايجاد می شود اتامبوتول عمدتاً در فاز شروع به كار مي رود. دوز توصيه شده اتامبوتول برای بالغين mg/kg 25-15، mg/kg 30-25 يا mg/kg 50 به ترتيب برای تجويز روزانه، 3 بار درهفته و 2 بار درهفته است. دوز اتامبوتول بر اساس وزن توده استخوانی بدن تعیین می شود (جدول 4). یک عارضه جانبی مهم اتامبوتول كاهش تيزبيني یا كاهش توانايي افتراق رنگ سبز و قرمز است كه «نوریت رتروبولار» نيز نامیده مي شود . اين عارضه معمولاً وابسته به دوز بوده و ممكن است 1 يا هر 2 چشم را درگير كند. آزمون بينايي در شروع درمان توصیه می شود و برای بيماراني كه دوزهاي بالاتر از دوزهاي مرسوم را دريافت يا دوره درمان آنها بيش از 2 ماه است، آزمون دوباره به صورت ماهيانه پیشنهاد مي شود. هرگونه تغيير در تيزبيني یا توانایی افتراق رنگها بايد فوراً گزارش شده و اتامبوتول قطع شود. نوريت محيطي و واكنش هاي پوستي نيز رخ مي دهد اما نادر است. ^6و5

تداخلات دارويي:

وقوع تداخلات دارويي در درمان سل سبب بروز تغييرات در غلظت داروهايي مي شود كه همزمان با داروهاي ضد سل مصرف مي شوند و اين مسئله سبب بروز سميت يا فقدان اثر بخشي دارو خواهد شد. به نسبت تداخلات كمتري بر غلظت داروهاي ضد سل تاثیر می گذارند.

ريفامپين يك القاء كننده آنزیمی قوي ایزوآنزيم هاي سيتوكرومCYP1A2, CYP3A4) P45o (CYP2C19, CYP2C8/9, CYP2B6, CYP2A6 است كه سبب كاهش غلظت های سرمي داروهايي می شود كه با اين ايزوآنزيم ها متابوليزه مي شوند. ممكن است در طي درمان توبركلوزيس دوز داروهاي تحت تاثير قرار گرفته نياز به افزايش داشته باشد. اگر برای جبران تاثير ريفامپين دوز دارو تغییر کرد باید به منظور پیشگیری از بروز سميت، دوز دارو در عرض 2 هفته پس از تكميل ريفامپين درمانی كاهش يابد. تداخلات دارويي عمده شامل مهاركننده هاي پروتئاز، آنتي بيوتيك هاي ماكروليدي، لووتيروكسين، نوراتيندرون، وارفارين، سيكلوسپورين، فني توئين، لاموتريژين، وراپاميل، ديلتيازم، ديگوكسين، تئوفيلين، نورتريپتيلين، كواتياپين، آلپرازولام، ديازپام، ميدازولام و تريازولام هستند. ^6و5

خطر غلظت هاي سرمی سمي دارو با داروهاي ضد سل ممكن است ناشی از افزودن ايزونيازيد باشد. ايزونيازيد يك مهاركننده قوي ايزوآنزيم هاي سیتوکروم P45o است (CYP2C9, CYP2C19 ,CYP2E1)، اما حداقل تاثیر را بر CYP3A دارد. به واسطه انسداد متابوليسم دارو در اثر مصرف ایزونیازید، غلظت داروهاي همزمان مصرف شونده افزایش می یابد.

داروهاي ضد تشنج مانند فني توئين و كاربامازپين معمولاً بیشتر با ايزونيازيد تحت تاثير قرار مي گيرند. غلظت بنزوديازپينها نيز ممكن است افزايش يابد. اثر القايي ريفامپين بر اثر مهاري ايزونيازيد غلبه دارد بنابراين روي هم رفته تاثیر درمان ترکیبی با ريفامپين و ايزونيازيد سبب كاهش غلظت داروهايي از قبيل فني توئين وكاربامازپين می شود. ^6و5

سازگاری بیمار با درمان

ناسازگاری با رژیم درمانی ضد سل شایع ترین علت شکست درمان، عود بیماری و بروز مقاومت دارویی است. سیستمی به نام «نظارت مستقیم بر درمان» (DOT) به عنوان یک سیستم مراقبتی به منظور کاهش شیوع ناسازگاری با درمان اجرا شد. در این سیستم داروهای ضد سل مستقیماً برای بیمار فراهم شده و بر مصرف دارو نظارت می شود. DOT درمانی می تواند به صورت روزانه یا به طور متناوب در بیمارستان، مطب، درمانگاه، منزل یا مدرسه کنترل شود. ^6-4 نتایج یک بررسی نشان داد که میزان بهبود بیماری با DOT درمانی در مقایسه با درمان خودتجویزی از لحاظ آماری بالاتر است (به ترتیب 97% در مقابل 88%، P<0.002). میزان عود یا شکست درمان یا مرگ ناشی از سل نیز در بیماران گروه DOT پایین تر بود (به ترتیب 7/0% در مقابل 5/8%، P<0.001).¹⁵

نقش داروسازان

نقش داروساز در درمان سل فرصت های بسیاری را شامل می شود. داروسازان بايد بيماران را در مورد عوارض جانبی داروهاي ضد سل و اهميت ادامه مصرف دارو در تمام طول دوره درمان آموزش دهند. عوارض جانبي خفيف معمولا ًخودبه خود برطرف شده و يا با كاهش دوز يا مصرف داروي ديگری برای رفع آن عارضه خاص قابل درمان هستند. به علاوه لازم است که داروسازان به منظور جلوگيري از كاهش غلظت داروهاي همزمان مصرف شونده به زیر محدوده درمانی يا سمیت داروها، از تداخلات دارویی با ریفامپین و ایزونیازید آگاه باشند. به منظور پیشگیری از بروز مقاومت، عود يا مرگ ناشي از سل، داروسازان بايد در بهبود سازگاري بیماران با داروهاي ضد سل نقش فعال داشته باشند.